Exames Imunológicos e de Compatibilidade Genética

Oi mamys, como estão?
continuando o meu último post, queria comentar sobre os exames que o Dr me solicitou, como havia adiantado.
Já tinha feito um post sobre a imunologia e a sua importância como um novo tratamento: como a biópsia do endométrio e também da Vitamina D.
Adianto que anticardiolipina IGA e a fosfatidilserina IGA, IGG e IGM não estão inclusos no ROL da ANS de exames necessários para diagnóstico (que é  base de cobertura ou não dos convênios) então nenhum convênio cobrirá e no laboratório de referência em SP (RDO) custam em torno de R$500,00 (são exames de sangue). A biópsia farei com meu médico (R$ 350,00). Já a anticardiolipina IGG e IGM estão sim no ROL e vai depender do tipo de convênio de cada uma portanto existe sim a cobertura. O ocorre é que muitas vezes o Laboratório não aceita mesmo havendo a cobertura porque o convênio paga menos.

Todos os demais exames estão no ROL e vai depender do tipo de convênio que você tenha para saber se você tem cobertura ou não, no meu caso todos são cobertos, são eles:

cobertos:
Cariótipo Banda G
Anti Cardiolipina IGG; Anti Cardiolipina IGM;
FAN;
Natural Killer CD3-/CD16+/CD56+
Fator II Protombina - Mutação;
Homocisteína;
Anti Microssomal;
Anti Tiroglobulina;
IGA - Imunoglobulina A;
Vitamina D
Fator V Leiden
Estradiol, LH, TSH e Progesterona
Cross Match - casal (meu convênio cobre mas não no RDO)



não cobertos:
Anti Cardiolipina IGA
Fosfatidilserina IGA; Fosfatidilserina IGG; Fosfatidilserina IGM;

Os exames que meu convênio cobre não são todos que o Laboratório aceita, então,  fazendo todos pelo RDO o gasto será de R$ 1.600,00 - aproximadamente considerando a aceitação do convênio em 60%. Se fossem feitos todos por lá de forma particular o gasto seria R$ 3.500,00. 

Imunologia e Infertilidade

Os aspectos imunológicos envolvidos na reprodução da espécie humana têm sido cada vez mais estudados nas últimas décadas. A intensidade e a qualidade da resposta do sistema imune materno são fundamentais para determinar o sucesso ou não de uma gestação.
O estabelecimento da gestação configura uma singular relação do tipo enxerto-hospedeiro, na qual o embrião representa um imenso patrimônio antigênico estranho ao organismo materno. Neste contexto, uma simples ativação imunológica direcionada a antígenos estranhos poderia levar à destruição do enxerto, impossibilitando a reprodução da espécie. Considerando-se os eventos envolvidos na concepção e estabelecimento da gestação, a resposta imune deve permitir: a migração dos gametas masculinos pelo trato reprodutivo feminino até a fertilização do oócito; a migração do zigoto pela tuba e posterior nidação do blastocisto na cavidade uterina; invasão do trofoblasto, com formação da unidade feto-placentária e, finalmente, crescimento e desenvolvimento do feto até o momento do parto, em um ambiente protegido do meio externo, mas, não obstante, interligado ao organismo materno, sem ser por ele destruído.
Acredita-se, hoje, que pequenas alterações no sistema imunológico possam resultar em total fracasso da gestação. Assim como a imunologia da reprodução não é totalmente conhecida, seus desvios tampouco o são, sendo este tipo de diagnóstico um grande desafio no campo da reprodução humana. Sabemos, entretanto, que muitos casos anteriormente classificados como infertilidade sem causa aparente possam, na verdade, ser decorrentes de alterações imunológicas até então desconhecidas.


 
Vitamina D – 25OH vitamina D

Algumas publicações têm demonstrado que quando a vitamina D estiver abaixo dos níveis normais, existe influência negativa na capacidade reprodutiva das mulheres. A dosagem é feita no sangue. Níveis de 250H vitamina D inferiores a 30 devem ser tratados por medicamentos via oral. Tanto o exame como o tratamento são simples e baratos.
A importância da vitamina D é conhecida principalmente no metabolismo ósseo e em outras reações metabólicas, mas, ultimamente, tem sido envolvida em outros processos biológicos do organismo inclusive no crescimento e desenvolvimento celular, auto imunidade, resistência insulina (recentemente foi publicado que a sua influência na síndrome dos ovários policísticos), doenças cardiovasculares e mais recentemente na fertilidade. Publicações científicas analisaram grandes populações e observaram que 67% da população geral apresenta taxas inferiores à necessidade de Vitamina D e necessitam de tratamento, independente de desejarem ou não a gestação. O tratamento deve iniciar com uma dose de ataque por 4 semanas e depois continuar com uma dose menor para a manutenção.


O Fator Atni-Núcleo (FAN)

Existe uma maior prevalência de FAN em pacientes com Artrite Reumatóide (AR) quando comparadas com nulíparas e controles pareados por idade. Não se sabe ao certo o que leva à produção deste tipo de anticorpo auto-reativo, mas parece existir uma suscetibilidade genética ligada ao HLA. A doença classicamente ligada à presença do FAN é o lupus eritematoso sistêmico (LES), que leva a taxas mais altas de abortamentos, que chegam a 50% em pacientes com doença ativa. Embora a maioria das pacientes com AR não preencha os critérios do American College of Rheumathology para LES, muitas delas podem apresentar tendências lúpicas.
Em pacientes com FAN positivo, a ativação policlonal de linfócitos B parece ser mais comum. Embora não seja conhecido o mecanismo exato pelo qual a presença de FAN se correlacione com abortamento, estudos anátomo-patológicos da placenta revelam alterações inflamatórias teciduais e vasculite.
Qualquer que seja o mecanismo fisiopatológico envolvido, a detecção dos anticorpos anti-nucleares reflete uma atividade auto-imune, que pode trazer sérias conseqüências ao equilíbrio imunológico fundamental para uma gestação bem sucedida.
Tratamento com prednisona (*) é recomendado para tais casos, com o intuito de suprimir a atividade inflamatória e estabilizar membranas celulares (Kwak et al., 1992). A prednisona não atravessa facilmente a barreira placentária em decorrência de sua ligação com a albumina plasmática. Além disso, a placenta contém a enzima beta2-desidrogenase, que metaboliza o hormônio. Quando indicada, a prednisona deve ser iniciada antes da concepção, sendo relatadas taxas de sucesso de até 85%.


* já cometei sobre o uso da prednisona e que minha amiga depois de 05 FIVs finalmente engravidou.

Trombofilias Hereditárias e Ativação de Eventos Trombóticos - Fator V de Leiden e Fator II Protombina - Mutação

No que se refere à ação das citocinas sobre os eventos trombóticos, estudos recentes demonstraram que as citocinas Th1 estimulam a produção de um fator pró-coagulante denominado fg12. O fg12 converte a protrombina em trombina, que, por sua vez, leva à deposição de fibrina e à ativação de leucócitos polimorfonucleares que destroem o suprimento vascular à placenta. Em estudos com animais, foi demonstrado que a administração de anticorpos anti-fg12 evitam o abortamento espontâneo e reduzem os efeitos do TNF- e IFN-γ sobre as taxas de abortamento, enquanto que o TNF- e o IFN- γ estimulam a produção de fg12 tanto pelo trofoblasto como pela decídua materna. Em humanos, foi relatada uma maior expressão de fg12 pelo trofoblasto de produtos de abortamento com fetos cromossomicamente normais, o que não foi observado para os anormais.
Entre as trombofílias hereditárias conhecidas, podemos citar: deficiência de antitrombina III, de proteína C ou de proteína S, além da mutação do fator V de Leiden e variação 20210A do gene da protrombina. Embora alguns dados ainda sejam controversos neste aspecto, o rastreamento para trombofílias hereditárias em casos de abortamentos de repetição, torna-se necessário, pois a gravidez isoladamente já representa um risco aumentado em até 10 vezes de eventos trombo-embólicos.
Cita-se ainda a mutação do gene da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), que interfere na via normal de coagulação, por elevação da homocisteína, induzindo um estado de hipercoagulabilidade.


AAF e esterilidade: a importância para a Reprodução Assistida - Anticardiolipina e Antifosfatidilserina

A associação entre anticorpos antifosfolípides e abortamentos de repetição já foi, portanto, documentada em muitos estudos. A presença de tais anticorpos, entretanto, em pacientes com diagnóstico de esterilidade e que buscam serviços para tratamentos de reprodução assistida não está bem estabelecida. Enquanto alguns autores defendem que as taxas de gestação são iguais entre pacientes com testes positivos e com testes negativos para anticorpos antifosfolípides, outros afirmam que abortamentos muito precoces ou falhos de implantação em ciclos de FIV podem estar relacionados aos mesmos mecanismos fisiopatológicos que causam os abortamentos de repetição, fazendo com que tais pacientes recebam o diagnóstico incorreto de esterilidade.
As discrepâncias encontradas em diferentes estudos podem ser decorrentes dos diferentes métodos utilizados para a detecção dos anticorpos antifosfolípides. Apenas para exemplificar, a maioria dos estudos até agora publicados baseia-se na detecção apenas dos auto-anticorpos anti-cardiolipina e anti-coagulante lúpico, quando hoje já se sabe que outros podem desempenhar um papel tão ou até mais importante na fisiopatologia da infertilidade, tais como o anti-fosfatidil-serina e o anti-fosfatidil-etanolamina . Além disso, muitos estudos consideram apenas a detecção de IgM e IgG, quando sabe-se que a IgA também pode estar implicada.
Em termos fisiopatológicos, foi demonstrado que a ligação do antifosfatidilserina ao trofoblasto afeta o mecanismo de invasão e diferenciação do cito em sinciciotrofoblasto, prejudicando, ainda, a produção de gonadotrofina coriônica. Tais efeitos, ainda, parecem ocorrer de forma dose dependente, ou seja, títulos mais altos dos anticorpos levam as ações mais pronunciadas. A administração de heparina de baixo peso molecular é capaz de inibir a ligação do anticorpo anti-fosfatidilserina ao trofoblasto, também de forma dose-dependente. Acredita-se que tal fenômeno seja devido ao fato de alguns anticorpos anti-fosfolípides se ligarem à heparina com uma afinidade extremamente alta.
Estudos recentes puderam demonstrar ainda, que a exposição de culturas de trofoblasto a anticorpos anti-fosfolípides levam a alterações da transcrição e tradução de certas moléculas de adesão. Por exemplo, integrinas (alfa-1 e alfa-5) e caderinas (VE, E) necessárias para uma implantação e vascularização eficazes tiveram sua expressão modificada. Portanto, a alteração da expressão de moléculas de superfície do trofoblasto por anticorpos anti-fosfolípides pode resultar em implantação do trofoblasto debilitada ou completamente ineficiente. Recentemente, mostrou-se que o tratamento destes casos com heparina e aspirina reduz a incidência de abortamentos de repetição em 54%.
Portanto, com base no que já foi publicado na literatura especializada, tanto os anticorpos anti-cardiolipina quantos os anti-fosfatidil-serina podem estar relacionados com falhas de implantação. Entretanto, há indícios de que pode ocorrer reação cruzada entre estes dois anticorpos em alguns testes, o que permite especular se alguns casos considerados positivos para o anti-cardiolipina seriam, na verdade, positivos para o anti-fosfatidil-serina.
Há evidências cada vez maiores do efeito patológico do anti-fosfatidil-serina sobre o trofoblasto, como já foi descrito. Acredita-se, no entanto, que o anti-fosfatidil-etanolamina esteja também associado com perda embrionária precoce, estando possivelmente implicado de forma importante no processo de divisão celular.


Cross Match
Acredita-se que o sistema imune materno possua mecanismos para reconhecimento da carga genética diferente de um feto, e com isso, consiga protegê-lo contra a destruição. Haveria, assim, a produção dos chamados anticorpos bloqueadores que protegeriam o embrião recém-implantado no útero. Este tipo de resposta recebe o nome de aloimunidade. Quando não existe grande variabilidade genética entre o homem e a mulher, mesmo que eles não sejam parentes, tais anticorpos não são produzidos, deixando o embrião susceptível ao ataque do sistema imune. Portanto, se existe certo grau de semelhança entre o HLA materno e paterno, tais anticorpos bloqueadores não serão produzidos. Sendo assim, o embrião tem maior chance de ser destruído pelo sistema imune da mãe e o quadro clínico em tais casos poderá ser reconhecido como abortamento de repetição.

Vacina com linfócitos paternos (ILP) (*)
É para tais casos que costumamos indicar um tratamento imunológico baseado na utilização de vacinas produzidas com linfócitos presentes no sangue do pai, que são injetados no organismo da mãe com o intuito de estimular, por uma via diferente, a produção de anticorpos contra o HLA paterno, que poderão, assim, ter o efeito protetor numa gravidez subseqüente. Esta é a teoria que justifica o tratamento de imunização com linfócitos paternos (ILP) para casos de abortamentos de repetição de causa aloimune.


(*) também já comentei sobre duas amigas que após sucessivos problemas pós tratamentos tomaram as vacinas e conseguiram ter seus bebês.
Natural Killer
Vários estudos têm demonstrado alterações significativas de células imunocompetentes em mulheres com AR, tais como elevação de células NK ativadas no sangue periférico e uma relação aumentada de citocinas Th-1:Th-2, que pode estar implicada com uma mudança do tipo predominante da atividade linfocitária.
A população de leucócitos na decídua e endométrios humanos foi bastante estudada, sendo diferente daquela do sangue periférico. Consiste principalmente de 3 tipos celulares: células T, macrófagos e células natural killer uterinas (uNK). Uma pequena proporção das células uNK é semelhante às NK do sangue periférico, apresentando uma expressão mínima de CD56, sendo por vezes denominadas células CD56dim, enquanto que a maior parte das células uNK é CD56bright. O número e proporção de cada tipo celular variam ao longo do ciclo menstrual e na gestação incipiente. A maior alteração é descrita para as células uNK. Durante a fase proliferativa, seu número é praticamente igual ao das células T. Entretanto, na fase lútea média, correspondem a 70% dos leucócitos endometriais, sendo que tal número aumenta ainda mais no início da gestação (King et al., 1989; Bulmer et al., 1991).
A função exata das células uNK não é conhecida, já tendo sido descritas tanto influências negativas como positivas sobre o estabelecimento e desenvolvimento da gestação. Sabe-se, no entanto, que as células CD56+ sofrem apoptose poucos dias antes da menstruação, o que não ocorre se houver gestação.
Vários estudos demonstraram números aumentados de células NK CD56+ no sangue periférico de mulheres com AR, tanto antes como durante a gestação. Foi demonstrado que a atividade das células NK periféricas diminui em pacientes férteis normais, permanecendo elevada, todavia, nas abortadoras habituais. Tal observação levou ao questionamento se este fenômeno não era uma conseqüência dos abortamentos ocorridos, por exemplo, por alterações cromossômicas embrionárias. Contradizendo esta hipótese, observou-se um aumento de número e atividade de células NK CD56+ apenas em abortadoras habituais com fetos cromossomicamente normais, sugerindo que tais células seriam mais uma causa que um efeito do AR. Diferentemente do que foi observado para células periféricas, um número menor de células NK CD56+ deciduais foi observado em tecido placentário de abortamentos em pacientes com AR. Em contrapartida, 2 estudos imunohistoquímicos distintos mostraram número aumentado de células NK CD56+ no endométrio de mulheres não grávidas com AR.
Analisando-se todos estes resultados em conjunto, há indícios de que realmente ocorram alterações nos leucócitos CD56+ em pacientes com AR. A diversidade quanto ao tipo de análise realizado — sangue periférico, decídua de primeiro trimestre ou endométrio peri-implantacional — pode contribuir para a discrepância de resultados em relação à existência efetiva de um aumento ou diminuição deste tipo celular. A divergência observada quanto a um aumento de células CD56+ no endométrio e diminuição das mesmas na decídua pode ser decorrente, na realidade, da presença de duas populações diferentes de células CD56+, sendo uma CD16+ e outra CD16-, respectivamente. Os achados recentes de Emmer e cols., mostrando aumento do número de células CD16+ na decídua do início da gestação em mulheres com AR, reforçam esta teoria.
É importante ressaltar que diferenças observadas em relação ao número de certos tipos celulares podem não refletir o verdadeiro funcionamento destas células. A medida de atividade destas células parece, assim, importante para melhor entendimento do papel que as mesmas desempenham no AR. Foi relatada, por exemplo, uma expressão aumentada de CD69 (marcador de ativação de célula NK) em células CD56+ periféricas (tanto CD56bright como CD56dim) de mulheres com AR. Tais células também expressaram maior quantidade de CD69 quando cultivadas com linhagens celulares trofoblásticas. Aumento de células CD25+ (marcador de ativação de células T) também foi relatado na decídua de primeiro trimestre de mulheres com AR com fetos cromossomicamente normais.


É isso, aguardem cenas dos próximos capítulos!!!! bom findi a todas.

bjks

3 comentários:

Maria Livia disse...

Oi, Val, tudo bem? Vim agradecer as visitas e desculpar pelo meu sumiço. Vc está bem?
É muito exame, né, amiga? Mas é melhor fazer tudo o que puder antes do tto. Pois não é todo médico que pede logo de cara, sabe? Fica pediando aos poucos. Isso não é legal. Pelo jeito vc está em boas mãos.
Um bjo gde!

Rose disse...

Amigaaaa esses exames todos q vc citou eu ja fiz... alias um dos q a medica disse q seria primordial...é o O Fator Atni-Núcleo (FAN)....q graças a Deus deu normal.

Ahhh amiga....só Deus mesmo....queria tanto saber o q tenho....mas vou ter q esperar até março....para começar a minha FIV. Quanto a aquele site q vc me passou, ou preço abaixo...nem me cadastrei...pois só em março terei dim dim....(estou com financiamento de carro...q só termina em março)

Bjokinhas flor...e obrigada pela indicação do site...um pouco tarde o agradecimento,..eu sei...rs mas eu não me esqueci viu

Mima disse...

Muitos desses nunca fiz, mas achei hiper interessante a questão da vitamina D. Não sabia que era tão importante. Eu tomo vitamina E junto com o AF.

bjos,